大王乌贼最怕抹香鲸。抹香鲸是大王乌贼的天敌，以大型乌贼、章鱼、鱼类等为食。曾经在一头抹香鲸的胃中发现一只保持完整，长12米、重达200千克的大王乌贼。在抹香鲸的嘴边与身上有时会有类似被抓伤的刮痕与圆形的吸盘印痕，这推测是与大王乌贼搏斗时，由大王乌贼触须所留下的